Gendicine
初めて承認された遺伝子治療用製剤
Shenzhen SiBiono GeneTech
2003年10月、SiBiono社は組換えヒトAd-p53注射剤（商品名Gendicine）を独自に開発し、医薬品承認を取得しました。2004年初めには、中国国家食品薬品監督管理局（SFDA）から製造承認とGMP認可を得ました。Gendicineは承認された最初の遺伝子治療用製剤であり、遺伝子研究とバイオテクノロジー分野における画期的なできごととなりました。Gendicineは、世界中の医療保健機関に影響を与え、人間の健康増進に大きく貢献するものと思われます。
BioProcess™システムでのGendicineの製造
BioPharm internatronalのご厚意により再掲。
作用機序
Gendicineは頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）の治療薬として承認された遺伝子治療用製剤です。他数種類のがん治療を目的とした臨床試験についても実施されています。主成分は複製欠損型組換えAd5-p53ウイルス粒子で、アデノウイルス5型と、ヒト野生型p53タンパク質をコーディングしたハウスキーピング遺伝子が鍵となるヒト野生型p53がん抑制遺伝子からなっています。
p53遺伝子の役割
p53遺伝子は正常細胞に存在する最も重要ながん抑制遺伝子の一種です。正常細胞では、p53遺伝子がごく低レベルで発現しています。発がん遺伝子の活性化、増殖因子の欠乏、低酸素症、DNA損傷がp53遺伝子の発現を活性化します。p53遺伝子発現の増加は翻訳後レベルで起こり、発現した遺伝子の安定化によって活性化されます。p53遺伝子発現の活性化により細胞周期の停止もしくはアポトーシス細胞死が起こります。
p53遺伝子はヒト腫瘍の約50～70％で突然変異もしくは欠失（無発現変異）しています。p53遺伝子の変異型は必ずしも不活性とは限らず、発がん性を持ち、腫瘍形成に寄与する可能性があります。最も重要なことは、変異型p53遺伝子が多剤耐性（MDR）遺伝子の増加を引き起こし、種々の化学療法に耐性を有する腫瘍を発生させるということです。外来性野生型p53遺伝子を導入し、p53遺伝子を過剰発現すると、増殖周期の停止またはアポトーシスにより腫瘍細胞の増殖を抑制し、排除することが証明されました。さらに、野生型p53遺伝子の過剰発現が放射線療法や化学療法と相乗効果を発揮することも実証されています。
アデノウイルスベクターの役割
Gendicineを腫瘍内注射すると、腫瘍細胞上のコクサッキーアデノウイルスレセプター（CAR）と結合します。そして、Gendicineはレセプター介在性の食作用によって腫瘍細胞内に入り込み、エンコードされた外来性p53遺伝子を過剰発現し始めます。過剰発現したp53遺伝子が複数の抗腫瘍作用の引き金となります。
第一に、配列特異的転写制御因子として作用し、複数の抗がん遺伝子の発現が増加し、複数の発がん遺伝子の発現を抑制して、腫瘍細胞の細胞周期の停止またはアポトーシスを誘導します。第二に、腫瘍細胞のアポトーシスを直接誘導します。第三に、腫瘍抗原として作用し、p53遺伝子を過剰発現するがん細胞を選択的に殺すヒト免疫細胞（細胞傷害性T細胞）を刺激します。バイスタンダー効果により非感染性のがん細胞を殺すナチュラルキラー細胞を活性化します。第四に、発現したp53遺伝子は、腫瘍の進行、転移、化学療法剤への耐性に関与する血管内皮増殖因子（VEGF）遺伝子とMDR遺伝子の発現を抑制します。正常細胞のDNAは損傷していないのでp53遺伝子の発現が活性化されず、したがってGendicineの投与による副作用は最小限となります。
臨床試験
2000年11月から2003年5月に実施された第II相、第III相試験には、後期HNSCC患者135名が参加しました。その結果、8週間のGendicine腫瘍内注射と放射線療法の併用により、患者の64％に腫瘍の完全退縮がみとめられ、29％に部分退縮がみとめられました。さらに翌年、後期HNSCCもしくは末期非HNSCC患者240名にGendicineを投与しました。これらの臨床試験の結果、Gendicineの安全性と有効性が証明されました。化学療法や放射線療法との併用により、Gendicineの治療効果は3.4倍になります。さらに、この併用療法は治療効果を改善するだけでなく、化学療法や放射線療法につきものの副作用を軽減すると考えられます。これらの臨床試験の安全性と有効性に関して7報の学術論文がMedicine Journal of China誌（2003年12月10日）に発表されています。
品質管理
SiBiono社は、国際的な規制や基準にしたがってrAd-p53の徹底した品質管理手順と製造プロセスを確立しています。rAd-p53の重要な精製工程の一つが、陰イオン交換担体Q Sepharose™ XLを用いたÄKTA™explorerシステムによって開発されました。この工程によるrAd-p53の純度は95％以上になります。その後、このプロセスをBioProcess™システムのスケールまでスケールアップしました（図1）。SiBiono社は、2003年3月にSFDAが発行した国内技術法定文書"e;Points to Consider for Human Gene Therapy and Product Quality Control"e;の起草に参加しています。海外の専門家や企業の要請で、参考資料としてBiopharm International誌（2004年5月）にthe Points to Consider for Human Gene Therapy and Product Quality Controlを寄稿しています。
Shenzhen SiBiono GeneTech社
中国における遺伝子治療開発のパイオニアです。SiBiono社は人間の健康と生命の質の向上を使命とし、遺伝子治療の技術と医薬品の開発に熱心に取り組んでいます。がんや心血管疾患を対象として、ウイルスベクター遺伝子送達システムと非ウイルスベクター遺伝子送達システムの技術プラットフォームを開発しました。中国における最初の遺伝子治療専門企業として、SiBiono社は偉大な成功を成し遂げました。SiBiono社は、人材、技術、製品、インフラすべて備えています。"e;Vision, Passion, Innovation and Action（ビジョン、情熱、革新、行動）"e;の精神を掲げ、SiBiono社は今後も遺伝子治療分野で邁進し続けます。
