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数理モデルは、医薬品開発に関する ICH Q8(2)ガイドラインにおいて、プロセスの理解を深め、QbD (Quality-by-Design) のガイドラインを満たすために推奨されています。数理モデルは、統計学的手法と力学的手法の2つの根本的に異なるパラダイムで構築することができます（表1）。ここでは、統計学的モデルとメカニスティックモデルの違い、およびプロセス開発の改善におけるこれらの使用についてみていきます。
表1.メカニスティックモデルと統計モデルの比較
| メカニスティックモデル | 統計モデル | |
|---|---|---|
| 原理 | 自然法則を用いる | 既存データからパターンを見つける |
| 数式 | 自然科学由来の複雑な数式 | 統計と回帰分析から導き出される簡単な式 |
| データベース | 必要なデータが少ない（3～10回の実験のみ） | 多くのデータが必要（データが多いほど良い） |
| 実行 | シミュレーションツールのプログラミングは非常に手間がかかる。一度モデルを実装し、校正した後は、コストが低くなる | プログラミングの手間が少なく、コストが低い |
| 校正作業 | モデル校正に使用するデータの生成にはほとんど手間がかからない | データ生成およびモデル初期化の初期作業に非常に手間がかかる |
| プロセスの柔軟性 | あり | なし |
| 内挿 | あり | あり |
| 外挿 | あり | なし |
| プロセスの理解 | あり | 限定的 |
| ダウンストリームの適格性 | ダウンストリームに最適であり、同じモデルをプロセスのライフサイクルを通じて使用する | ダウンストリームに最適とはいえず、一度に1つの問題のみを解決 |
| アップストリームの適格性 | きわめて複雑なため、産業界での利用例は少ない | プロセスの最適化およびスケールアップの指針としてしばしば使用される |
統計モデルを理解する
ビッグデータ、機械学習、人工知能などの統計手法では、傾向やパターンを予測するために統計値を使用します。このようなモデルはすべて、データの形で提供された経験から学習します。経験が多いほど、優れたモデルとなります。
通常、決められたパラメーター空間内で多くのデータが生成されます。モデルの数式は、従属変数と独立変数の関係を最もよく表す確率的モデルを開発することで導出されます。したがって、このモデルはデータ内の相関関係に基づくものです。
しかし、統計モデルは校正範囲に拘束されており、予測できる結果は校正されたデータ空間内にあるものに限られます。特に、工程設定に大きな変更を加えることはできません。統計モデルは因果関係ではなく相関に基づいているため、このようなモデルで機構的工程を理解しようとしても限界があります。
メカニスティックモデルはどのように設定されるか？
メカニスティックモデルは、物理原理や生化学原理を含む自然科学の基本的な法則に基づいています。モデルの校正や、吸着係数、拡散率、材料特性などの未知のモデルパラメーターの決定に必要な実験データが少なくてすみます。統計モデルと比較した場合、メカニスティックモデルの本質的な利点は、モデルパラメーターが実際の物理的意味を持つため、結果の科学的解釈が容易になることです。
メカニスティックモデルを用いたデジタルツインの構築
メカニスティックモデルにも統計モデルにも長所と短所があります。しかし、メカニスティックモデルは、クロマトグラフィーのダウンストリームプロセスのデジタルツイン構築に最適なモデルです。ダウンストリームプロセスのデジタルツインに関するビデオをご覧になり、統計モデルと機構的モデルの違いがデジタルツインの構築にどのような影響を及ぼすかをご確認ください。
統計モデルと比較したときのメカニスティックモデルの利点
メカニスティックモデルは自然法則に基づいているため、有効範囲が校正空間をはるかに超えます。実際面からみると、この特性は工程設定やパラメーターを容易に変更できることを意味します。これには、段階溶出からグラジエント溶出への切り替えやその逆の切り替え、バッチ処理から連続処理への変更、カラムサイズの変更など、多くの変更が含まれます。メカニスティックモデルは自然原理に基づくものであるため、メカニスティックなプロセス理解を可能にし、統計モデルの場合とは異なり、QbDの原則を満たすことができます。
このため、同じメカニスティックモデルで幅広い用途に対応でき、初期段階の工程開発、工程の特性解析とバリデーション、工程のモニタリングと管理などについて新たに実験を行う必要はありません。過負荷条件、フロースルー操作、連続クロマトグラフィーなどに関する追加実験を行わずに全く異なるシナリオのシミュレーションを行うことも可能です。メカニスティックモデルは開発ライフサイクルの進行とともに進展し、包括的な知見管理を組み込んでいくため、迅速かつ低コストで実験室で行う実験をコンピューター・シミュレーションに置き換えることができます。